Résoudre les cas complexes
des maladies génétiques visuelles
L’étude des maladies rares de la rétine éclaire les mécanismes génétiques des pathologies plus fréquentes, telles que la myopie. L’équipe d’Isabelle Audo et Christina Zeitz, Département Génétique de l’Institut de la Vision, en a fait la démonstration en 2025 avec l’identification de trois nouveaux gènes impliqués dans les pathologies rétiniennes.
Une cohorte de patients unique au monde
Tout commence au Centre de Référence des Maladies Rares RefeRet (hôpital national des 15-20), où plus de 9 000 patients atteints de maladies rares neuro-rétiniennes sont suivis au long cours. Chaque patient bénéficie d’un examen clinique approfondi, complété par une analyse génétique.
Malgré les progrès du séquençage haut débit, dont l’équipe a été pionnière en France, dans près de 30 % des cas, le test génétique reste non concluant. Ce sont ces situations dites « non résolues » que l’équipe Audo-Zeitz explore à l’Institut de la Vision, grâce à des analyses exploratoires plus poussées et à un vaste réseau de collaborations scientifiques internationales.
En France, les maladies rares de la vision touchent environ 40 000 à 50 000 personnes.
IDH3G, une avancée pour la rétinopathie pigmentaire liée à l’X
La rétinopathie pigmentaire touche environ 1 personne sur 4 000 et provoque une dégénérescence progressive des photorécepteurs, responsable d’une perte de vision nocturne puis d’un rétrécissement du champ visuel pouvant évoluer vers la cécité.
Chez cinq familles restées sans diagnostic moléculaire, l’équipe Audo-Zeitz a identifié des mutations sur IDH3G, situé sur le chromosome X, comme nouvelle cause de la maladie. Ce gène code une sous-unité d’une enzyme mitochondriale essentielle à la production d’énergie des photorécepteurs.
Sa défaillance crée un stress spécifique de la rétine, accélérant la mort cellulaire. Cette découverte renforce le diagnostic génétique et ouvre la voie à l’étude de thérapies géniques ou de traitements ciblant le métabolisme énergétique de la rétine1.
EGFLAM, un nouveau gène de la cécité nocturne congénitale stationnaire complète (cCSNB)
Présente dès la naissance, la cCSNB se caractérise par une incapacité marquée à voir dans l’obscurité, une acuité visuelle basse de jour et une forte myopie. Elle est causée par un dysfonctionnement des cellules bipolaires ON de la rétine (incapables de détecter les contrastes sur fonds sombres). EGFLAM est le 6e gène majeur identifié dans la cCSNB. Il code une protéine assurant la connexion entre photorécepteurs et cellules bipolaires ON. Ce défaut génétique perturbe la transmission du signal lumineux, expliquant à la fois les troubles de vision nocturne, l’acuité visuelle basse et la forte myopie associée2.
DUSP4, un chaînon génétique de la myopie
Les travaux menés sur les différentes formes de cécité nocturne congénitale stationnaire ont également permis d’identifier DUSP4 comme gène clé des mécanismes de la myopie.
Il joue un rôle central dans l’équilibre des circuits rétiniens et dans la régulation de la dopamine, molécule essentielle au développement normal de l’œil. Son altération rend l’œil plus sensible aux facteurs environnementaux favorisant la myopie, comme le manque de lumière naturelle3.
Christina ZEITZ,
Co-directrice du département Génétique
« La myopie et la myopie forte peuvent résulter d’une prédisposition génétique précise. En comprenant mieux ces mécanismes, nous ouvrons de nouvelles pistes pour freiner leur progression. »
Références :
1 Bianco L, Navarro J, Michiels C, et al. Identification of IDH3G, encoding the gamma subunit of mitochondrial isocitrate dehydrogenase, as a novel candidate gene for X-linked retinitis pigmentosa. Genet Med. 2025 Jun;27(6):101418.
2 Boranijasevic S, Smirnov V, Navarro J, et al. EGFLAM Pathogenic Variants and Congenital Stationary Night Blindness. JAMA Ophthalmol. Publié en ligne le 4 décembre 2025.
3 Wilmet B, Michiels C, Zhang J, et al. Increased sensitivity to myopia and altered retinal ON/OFF balance in a mouse model lacking Dusp4. bioRxiv (pré-print) 2025.09.29.678242